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UMR 7286 - Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille

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Enjalbert,Alain

Biographie

Alain Enjalbert est né le 27 octobre 1951 à Paris. Il a mené ses études secondaires au lycée Jacques Decour à Paris et ses études supérieures à la faculté des sciences de Paris.

Diplôme d’études universitaires générales de biologie, université Paris VII (1971). Maîtrise de biochimie (1973) et DEA de biophysique, université Pierre et Marie Curie, Paris VII (1974). Boursier de 3ème cycle dans l’unité de recherche Inserm 109 de neurobiologie, dirigée par Jean-Charles Schwartz (1973-1975).
Doctorat de 3ème cycle de biophysique, université Pierre et Marie Curie, Paris VII (1975).
Boursier de la Délégation générale de la recherche scientifique et technique (DGRST), au Collège de France, groupe de neuropharmacologie biochimique (unité Inserm 114, dirigée par Jacques Glowinski) et laboratoire de physiologie cellulaire (1975-1976).
Attaché de recherche (1976), chargé de recherche (1981), directeur de recherche de 2ème classe(1986), directeur de recherche de 1ère classe (1991) du CNRS.
Unité de recherche Inserm 109 de neurobiologie (1976-1980). Doctorat d’Etat es sciences naturelles, université Pierre et Marie Curie, Paris (1981).
Unité de recherche Inserm 159 « Neuro-endocrinologie » (1981-1985), puis « Dynamique des systèmes neuro-endocriniens » (1986-1992), dirigée par Claude Kordon.
Directeur de l’unité mixte de recherche CNRS 9941/université de la Méditerranée « Interactions cellulaires neuro-endocriniennes (1993-2007).
Directeur de l’unité fonctionnelle de biologie moléculaire, service de biochimie, hôpital de la Conception à Marseille (1997-2010) Professeur des universités-praticien hospitalier de 2e classe (1997), puis de 1ère classe (2000) et classe exceptionnelle (2010).
Directeur de l’Institut Fédératif de Recherche Jean Roche, « Biologie des interactions cellulaires » à Marseille (2000-2007).
Directeur de l’Institut Fédératif de Recherche Jean Roche de Neurosciences IFR11 (2008-2011).
Directeur du CRN2M Centre de Recherche en Neurobiologie-Neurophysiologie de Marseille CNRS-Aix Marseille Université depuis 2008.
Chef de service de Biologie Moleculaire, Hôpital de la Conception, AP-HM, depuis 2011. Instances scientifiques et de gestion de la recherche
Membre du conseil scientifique du secteur « Neurophysiologie-neuro-endocrinologie-comportement » du département de physiologie animale de l’INRA (1985-1990), du conseil scientifique de la faculté de médecine Cochin (1990-1993).
Président de la section « Interactions cellulaires » du CNRS (1991-1995), du conseil supérieur régional de la recherche et de la valorisation - Provence-Alpes-Côte d’Azur (1996-1999).
Membre du conseil scientifique de la Fondation pour la recherche médicale (2000-2004), du comité scientifique régional de la Ligue contre le cancer (2000-2005). Membre du conseil scientifique de l’université de la Méditerranée, du comité scientifique de la faculté de médecine (2004-2009).Vice-président de l’Université de la Méditerranée (2009-2011), membre du conseil scientifique d’Aix-Marseille Université (2012- ), vice-président du Comité Scientifique de la faculté de Médecine (2011- )

Distinction - Prix
Prix d’endocrinologie de la Fondation pour la recherche médicale (1986).
Chevalier dans l’Ordre des Palmes académiques (2005).

Sociétés savantes
Membre du conseil d’administration de la Société des neurosciences (1990-1995)
Président du Club français de l’hypophyse de la Société française d’endocrinologie (1998- )
Membre du Strategic Action Committee de l’International Neuroendocrine Federation (2010- )
Vice-président de la Société française de neuro-endocrinologie expérimentale (1996-1999).
Président de la Société française de neuro-endocrinologie (1999-2002).
Membre du conseil d’administration de l’European Neuroendocrine Association (2004-2009).
Vice-président (2006-2008), puis président (2008-2010) de la Société française d’endocrinologie. Président du Conseil Scientifique Pérenne de la Société Française d’Endocrinologie (2010-2012)

Comités de Rédaction
Membre du comité de rédaction (1989-1993), puis éditeur scientifique de Neuroendocrinology depuis1993. Editeur sectoriel du Journal de physiologie (1989-1993). Recieving Editor du Journal of neuroendocrinology (1989-1996). Membre du comité de rédaction de l’Encéphale (1990), du comité de rédaction des Annales d’endocrinologie (2006-2011).

Travaux scientifiques
Dès ses premiers travaux de recherche menés dans l’unité Inserm 109 de neurobiologie à l’hôpital Sainte-Anne à Paris, l’intérêt d’Alain Enjalbert s’est porté sur l’étude des mécanismes du transfert et de l’intégration des informations neuro-endocrines.
Sous la direction de son maître, Claude Kordon, il a développé ensuite des approches physiologiques et pharmacologiques chez l’animal puis sur cultures de cellules, qui lui ont permis de démontrer le caractère multifactoriel des régulations hypothalamo-hypophysaires et, particulièrement, d’identifier certains facteurs hypothalamiques impliqués dans la régulation de la sécrétion de prolactine.
Lors d’un stage postdoctoral au Collège de France dans le laboratoire de Jacques Glowinski, il s’intéresse aux mécanismes de transduction de récepteurs couplés aux protéines G dans le système nerveux central. Il démontre, avec Joël Bockaert et Michel Hamon, l’existence de récepteurs à la sérotonine positivement couplés à l’adénylate cyclase.
Il monte ensuite une équipe qui se consacre à l’étude des récepteurs des neuro-hormones et à leurs mécanismes de transduction. Ils démontrent, avec Joël Bockaert, pour la première fois, le couplage négatif des récepteurs D2 dopaminergiques d’abord à l’adénylate cyclase puis à la phospholipase C.
En utilisant ces systèmes neuroendocriniens comme modèle, ils vont étendre les résultats obtenus au système nerveux central. Cette démarche a été appliquée avec Joël Prémont pour les modulations par les stéroïdes des couplages des récepteurs dopaminergiques à l’adénylate cyclase puis avec Jacques Epelbaum pour les récepteurs de la somatostatine. Le décryptage des mécanismes de couplage des récepteurs hypophysaires conduit alors Alain Enjalbert à analyser les interactions entre cascades de transduction et leurs conséquences sur les sécrétions hormonales.
Il initie également une démarche translationnelle permettant de transférer ces concepts et méthodes à des problématiques cliniques et, en premier lieu, aux adénomes hypophysaires.
En 1993, il conduit une opération de délocalisation à Marseille qui permet la création d’une unité mixte de recherche CNRS/université de la Méditerranée rassemblant fondamentalistes et cliniciens sur le site nord de la faculté de médecine.
Dans cette nouvelle unité, il démontre avec Philippe Jaquet que la perte de sensibilité des prolactinomes aux analogues dopaminergiques est due à une dérégulation concertée de l’expression des récepteurs D2 dopaminergiques et des éléments de la cascade de transduction comme les protéines G, mais aussi à des facteurs de transcription spécifiques comme Pit1. Ils vont également, en collaboration avec l’industrie pharmaceutique, développer des analogues plus efficaces que les médicaments disponibles, ciblant spécifiquement les sous-types de récepteurs de la somatostatine et de la dopamine. Parallèlement, ils poursuivent l’étude des interactions entre cascades de transduction induites par les récepteurs couplés aux protéines G et les récepteurs aux facteurs de croissance. Ils ont pu montrer, sur les tumeurs humaines comme sur des modèles de lignées inductibles, le rôle central de l’activation de la cascade des Map kinases dans l’hypersécrétion hormonale, en réponse à la présence de la sous-unité Gsa mutée, constitutivement active (oncogène gsp), mais aussi à la surexpression de la sous-unité Gsa sauvage. En recherchant les mécanismes de cette surexpression, ils démontrent que le gène GNAS1 codant pour Gsa était soumis à empreinte parentale dans l’hypophyse, contrairement à de nombreux autres tissus. Concernant les facteurs de transcription, ils poursuivent une double approche. La première consiste, en interaction avec le laboratoire de biochimie de l’hôpital de la Conception à Marseille, à analyser les mutations responsables de déficits hypophysaires combinés chez l’homme. La seconde est représentée par l’étude de l’expression de ces facteurs dans les adénomes hypophysaires. Ils découvrent, pour ces facteurs de transcription, de nouvelles fonctions en termes de contrôle de la prolifération ou de l’apoptose. Ils utilisent des dominants négatifs de ces facteurs dans la perspective de traitements par thérapie génique des adénomes résistants. La même approche, avec les récepteurs SST2 réexprimés à l’aide de vecteurs viraux, a permis à Alain Enjalbert et ses collaborateurs de démontrer, sur des cellules adénomateuses en culture, non seulement que l’on retrouve la sensibilité à des analogues de la somatostatine, mais aussi que le récepteur posséde une activité constitutive pro-apoptotique, ce qui en fait un gène suppresseur de tumeurs.
Ces recherches sont poursuivies dans le Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille le CRN2M qu’Alain Enjalbert dirige depuis le 1er janvier 2008.

Sélection d’articles

- Enjalbert A, Moss F., Carbonell L., Priam M., Kordon C. Prolactin inhibiting activity of dopamine-free subcellular fractions from rat mediobasal hypothalamus. Neuroendocrinology 24 : 147, 1976.
- Enjalbert A, Bourgoin S, Hamon M, Adrien J, Bockaert J. Post-synaptic serotonin sensitive adenylate cyclase in the central nervous system. I : Development and distribution of serotonin and dopamine sensitive adenylate cyclases in rat and guinea pig brain. Mol Pharmacol 14 : 2, 1978.
- Enjalbert A, Ruberg M, Arancibia S, Fiore L, Priam M, Kordon C. Independent inhibition of prolactin secretion by dopamine and ?-aminobutyric acid in vitro. Endocrinology 105 : 823, 1979.
- Enjalbert A, Ruberg M, Arancibia S, Priam M, Kordon C. Endogenous opiates block dopamine inhibition of prolactin secretion in vitro. Nature 280 : 595, 1979.
- Enjalbert A, Arancibia S, Ruberg M, Priam M, Bluet-pajot MT, Rotsztejn W, Kordon C. Stimulation of in vitro prolactin release by vasoactive intestinal peptide. Neuroendocrinology 31 : 200, 1980.
- Enjalbert A, Bockaert J. Pharmacological characterization of the D2-dopamine receptor negatively coupled with adenylate cyclase in rat anterior pituitary. Mol Pharmacol 23 : 576, 1983.
- Moyse E, Le Dafniet M, Epelbaum J, Pagesy P, Peillon F, Kordon C, Enjalbert A. Somatostatin receptors in human growth hormone and prolactin secreting pituitary adenomas. J Clin Endocr Metab 61 : 98, 1985.
- Enjalbert A, Sladeczek F, Guillon G, Bertrand P, Shu C, Epelbaum J, Garcia-Sainz JA, Jard S, Lombard C, Kordon C, Bockaert J. Angiotensin II and dopamine modulate both cAMP and inositol phosphate production in anterior pituitary cells. Involvement in prolactin secretion. J Biol Chem 25 : 4071-5, 1985.
- Journot L, Homburger V, Pantaloni C, Priam M, Bockaert J, Enjalbert A. An IAP-sensitive G protein is involved in dopamine inhibition of angiotensin and TRH stimulated inositol phosphate production in anterior pituitary cells. J Biol Chem 262 : 15106-10, 1987.
- Enjalbert A, Musset F, Chénard C, Priam M, Kordon C, Heisler S. Dopamine inhibits prolactin secretion stimulated by the calcium channel agonist BAY-8644 through a pertussis toxin sensitive G protein in anterior pituitary cells. Endocrinology 123 : 406-12, 1988.
- Maus M, Bertrand P, Drouva S, Rasolonjanahary R, Kordon C, Glowinski J, Prémont J, Enjalbert A. Differential effects of estradiol on D1 and D2 dopamine sensitive adenylate cyclase in anterior pituitary cells and striatal neurons in primary culture. J Neurochem 52 : 410-8, 1989.
- Pellegrini I, Rasolonjanahary R, Gunz G, Bertrand P, Delivet S, Jedynak GP, Kordon C, Peillon F, Jaquet P, Enjalbert A. Resistance to bromocriptine in prolactinomas. J Clin Endocr Metab 69 : 500-9, 1990.
- Enjalbert A, Guillon G, Mouillac B, Audinot V, Rasolonjanahary R, Kordon C, Bockaert J. Dual mechanism of inhibition by dopamine of basal and TRH stimulated inositol phosphate production in anterior pituitary cells. Evidence for an inhibition not mediated by voltage dependent Ca2+ channels. J Biol Chem 265 : 18816-22, 1990.
- Audinot V, Rasolonjanahary R, Bertrand P, Priam M, Kordon C, Enjalbert A. Involvement of protein kinase C in coupling of AII receptors with cyclic AMP production in anterior pituitary cells. Endocrinology 129 : 2231-9, 1991.
- Chuang TT, Caccavelli L, Kordon C, Enjalbert A. Protein kinase C regulation of prolactin gene expression in lactrotroph cells : involvement in dopamine inhibition. Endocrinology 132 : 832-8, 1993.
- Pellegrini-Bouiller I, Morange-Ramos I, Barlier A, Gunz G, Figarella-Branger D, Cortet-Rudelli C, Grisoli F, Jaquet P, - Enjalbert A. Pit-1 gene expression in human lactotroph and somatotroph pituitary adenomas is correlated to D2 receptor gene expression. J Clin Endocr Metab 81 : 3390-6, 1996.
- Barlier A, Pellegrini-Bouiller I, Gunz G, Zamora AJ, Jaquet P, Enjalbert A. Impact of gsp oncogene on the expression of genes coding for Gsalpha, Pit-1, Gi2alpha, and SSTR2 in human somatotroph adenomas. Involvement in octreotide sensitivity. J Clin Endocr Metab 84 : 2759-65, 1999.
- Jaquet P, Ouafik LH, Saveanu A, Gunz G, Fina F, Dufour H, Culler MD, Moreau JP, Enjalbert A. Quantitative and functional expression of somatostatin-receptor subtypes in human prolactinomas. J Clin Endocr Metab 84 : 3268-3276, 1999.
- Hayward BE, Barlier A, Korbonits M, Grossman AB, Jaquet P, Enjalbert A, Bonthron DT. Imprinting of the Gsalpha gene GNAS1 in the pathogenesis of acromegaly. J Clin Invest 107:R31-36, 2001.
- Lamolet B, Pulichino AM, Lamonerie T, Gauthier Y, Brue T, Enjalbert A, Drouin J. A pituitary cell-restricted T-box factor, TPIT, activates POMC transcription in cooperation with PITX homeoproteins. Cell 104 : 849-59, 2001.
- Vallette-Kasic S, Pellegrini-Bouiller I, Sampieri F, Gunz G, Diaz A, Radovick S, Enjalbert A, Brue T. Combined pituitary hormone deficiency due to the F135C human Pit-1 gene mutation : functional and structural correlates. Mol Endocrinol 15 : 411-20, 2001.
- Junoy B, Maccario H, Mas JL, Enjalbert A, Drouva SV. Proteasome implication in TPA- and GnRH-induced selective down regulation of protein kinase C isoenzymes (alpha, epsilon, zeta) in aT3-1 and LbT2 gonadotrope cell lines. Endocrinology 143 : 1386-1403, 2002.
- Quentien MH, Manfroid I, Muller M, Moncet D, Grino M, Gunz G, Enjalbert A, Pellegrini I. Pitx factors are involved in basal and hormone-regulated activity of the human prolactin promoter. J Biol Chem 277 : 44408-16, 2002.
- Saveanu A, Lavaque E, Gunz G, Barlier A, Kim S, Taylor JE, Culler MD, Enjalbert A, Jaquet P. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatin-dopamine molecule, BIM-23A387, in suppressing GH and PRL secretion from human pituitary somatotroph adenoma cells. J Clin Endocrinol Metab 87 : 5545-51, 2002.
- Romano D, Magalon K, Ciampini A, Talet C, Enjalbert A, Gerard C. Differential involvement of the Ras and Rap1 small GTPases n vasoactive intestinal and pituitary adenylyl cyclase activating polypeptides control of the prolactin gene. J Biol Chem 278 : 51386-94, 2003.
- Fombonne J, Reix S, Rasolonjanahary R, Danty E, Thirion S, Laforge-Anglade G, Bosler O, Mehlen P, Enjalbert A, Krantic S. EGF triggers an original caspase-independent pituitary cell death with heterogeneous phenotype. Mol Biol Cell 15 : 4938-48, 2004.
- Krantic S, Goddard I, Saveanu A, Giannetti N, Fombonne J, Cardoso A, Jaquet P, Enjalbert A. Novel modalities of somatostatin actions. Eur J Endocrinol 152 : 1-14, 2004.
- Gautron JP, Gras C, Enjalbert A. Molecular polymorphism of native gonadotropin-releasing hormone (GnRH) is restricted to mammalian GnRH and [hydroxyproline9]GnRH in the developing rat brain. Neuroendocrinology 81 : 69-86, 2005.
- Vallette-Kasic S, Brue T, Pulichino AM, Gueydan M, Barlier A, David M, Nicolino M, Malpuech G, Dechelotte P, Deal C, Van Vliet G, De Vroede M, Riepe FG, Partsch CJ, Sippell WG, Berberoglu M, Atasay B, De Zegher F, Beckers D, Kyllo J, Donohoue P, Fassnacht M, Hahner S, Allolio B, Noordam C, Dunkel L, Hero M, Pigeon B, Weill J, Yigit S, Brauner R, Heinrich JJ, Cummings E, Riddell C, Enjalbert A, Drouin J. Congenital isolated adrenocorticotropin deficiency : an underestimated cause of neonatal death, explained by TPIT gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 90 : 1323-31, 2005.
- Pellegrini I, Roche C, Quentien MH, Ferrand M, Gunz G, Thirion S, Bagnis C, Enjalbert A, Franc JL. Involvement of the pituitary-specific transcription factor Pit-1 in somatolactotrope cell growth and death : an approach using dominant-negative Pit-1 mutants. Mol Endocrinol 20 : 3212-27, 2006.
- Quentien MH, Barlier A, Franc JL, Pellegrini I, Brue T, Enjalbert A. Pituitary transcription factors : from congenital deficiencies to gene therapy. J Neuroendocrinol 18 : 633-42, 2006.
- Romano D, Magalon K, Pertuit M, Rasolonjanahary R, Barlier A, Enjalbert A, Gerard C. Conditional overexpression of the wild type Gsalpha as the gsp oncogene initiates chronic extracellularly regulated kinase 1/2 activation and hormone hypersecretion in pituitary cell lines. Endocrinology 148 : 2973-83, 2007.
- Acunzo J, Thirion S, Roche C, Saveanu A, Gunz G, Germanetti AL, Couderc B, Cohen R, Figarella-Branger D, Dufour H, Brue T, Enjalbert A, Barlier A. Somatostatin receptor sst2 decreases cell viability and hormonal hypersecretion and reverses octreotide resistance of human pituitary adenomas. Cancer Res 68 : 10163-70, 2008.
- Pertuit M, Barlier A, Enjalbert A, Gerard C. Signalling pathway alterations in pituitary adenomas : involvement of Gsalpha, cAMP and mitogen-activated protein kinases. J Neuroendocrinol. 2009 Nov ;21(11):869-77
- Acunzo J, Roche C, Defilles C, Thirion S, Quentien MH, Figarella-Branger D, Graillon T, Dufour H, Brue T, Pellegrini I, Enjalbert A, Barlier A.Inactivation of PITX2 transcription factor induced apoptosis of gonadotroph tumoral cells. Endocrinology. 2011 Oct ;152(10):3884-92
- Reynaud R, Castinetti F, Galon-Faure N, Albarel-Loy F, Saveanu A, Quentien MH, Jullien N, Khammar A, Enjalbert A, Barlier A, Brue T. [Genetic aspects of growth hormone deficiency.] Arch Pediatr. 2011 Jun ;18(6):696-706
- Ann N YCuny T, Gerard C, Saveanu A, Barlier A, Enjalbert A. Physiopathology of somatolactotroph cells : from transduction mechanisms to cotargeting therapy. Acad Sci. 2011 Mar ;1220(1):60-70
- Herman JP, Jullien N, Guillen S, Enjalbert A, Pellegrini I, Franc JL. Research Resource : A Genome-Wide Study Identifies Potential New Target Genes for POU1F1. Mol Endocrinol. 2012 May ; [Epub ahead of print]
- Roche C, Rasolonjanahary R, Thirion S, Goddard I, Fusco A, Figarella-Branger D, Dufour H, Brue T, Franc JL, Enjalbert A, Barlier A. Inactivation of transcription factor Pit-1 to target tumoral somato-lactotroph cells. Hum Gene Ther. 2012 Jan ;23(1):104-14

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